バイオアクティブ物質のコーティング方法およびチューブ

专利摘要:
人工血管と動静脈との吻合部位の狭搾の発生を抑制し、周辺組織の炎症発生を減らしながらも筋肉繊維芽細胞が増殖可能な人工血管に薬物をコーティングする方法と薬物がコーティングされた人工血管を提供すること。本発明はバイオアクティブ物質をコーティングする方法とバイオアクティブ物質がコーティングされた構造物に関する。ルーメンを有する構造物の内面と外面のうち少なくとも一方にバイオアクティブ物質を相異なる濃度にてコーティングするために構造物の内側に相異なる特性を有する２以上の溶媒が混合された混合溶媒にバイオアクティブ物質が溶解されたコーティング溶液を流すバイオアクティブ物質のコーティング方法を提供する。このため、本発明によれば、血管狭搾および炎症の発生を低減し、筋肉繊維芽細胞の増殖が抑制されないという効果がある。このとき、コーティング溶液は極性溶媒と無極性溶媒が所定の割合にて混合された混合溶媒に薬物を溶かした溶媒である。
公开号:JP2011509163A
申请号:JP2010546689
申请日:2009-01-19
公开日:2011-03-24
发明作者:デ−ジュン キム，；ヘ−ヨン ナム，；チェンヂェ バイ，；ジョン−サン パク，；イン−ス ペク，
申请人:サムスン ライフ ウェルフェア ファウンデーションＳａｍｓｕｎｇ Ｌｉｆｅ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ；成均館大学校 産学協力団ＳＵＮＧＫＹＵＮＫＷＡＮ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ；
IPC主号:A61M1-14

专利说明:

[0001] 本発明はバイオアクティブ物質をコーティングする方法とバイオアクティブ物質がコーティングされた構造物に関する。]
背景技術

[0002] 一般的に重症の腎不全症患者は血液透析療法を受けており、血液透析の対象となる患者は増大する傾向にある。このように血液透析療法を受けている患者のほとんどは糖尿および高血圧が原因として現れているが、このような患者の場合には酷い動脈硬化症が伴われている場合が多い。ところが、血液透析療法を受けるためには動脈と静脈との連結部位において長期間血液の流れを妨げる要素が発生しないことを余儀なくされるため、このような研究が盛んになされている。]
[0003] 中でも、例えば、特許文献１（薬物が表面処理された血液透析患者の動静脈連結用チューブ）には、ｅ−ＰＴＦＥ（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）材質の人工血管に細胞増殖および炎症発生を抑制する薬物をコーティングして動脈と静脈に移植時に発生可能な血管狭搾および炎症を抑制可能な血液透析患者の動静脈連結用チューブについて開示されている。]
[0004] ｅ−ＰＴＦＥは微細気孔を有する薄膜フィルムであって、ＰＴＦＥを高温、高圧の押出によって多方向に延伸することにより得られ、摩擦係数が極めて低いため血液と接触したときにタンパク質の吸着を遅延させるなど抗血栓性があることから人工血管の材料として用いられている。]
[0005] 図１は、人工血管が血液透析を受ける患者の動脈と静脈を連結する様子を示すものであり、患者の動静脈漏造成術を施行するためには身体の特定の部位が皮下部位まで切開され、切開された部位において動脈と静脈が穿孔され、穿孔された部分に人工血管の両端が接合される。接合された人工血管は切開された部位に置かれて縫合されるため動静脈を連結する毛細血管と共に血液透析を受けるための血液の通路として用いられるが、血液透析時に血液透析機から針が連結されて動脈と静脈との間において血液透析機が連結されることがある。] 図１
[0006] 上述した如き人工血管は患者本人の血管を用いることが好ましいが、しばしば患者の血管に疾病などが伴われてそのまま用い難い場合が発生するおそれがあるため、患者の動脈と静脈との間に人為的な通路を開設するのである。このように、通路が開設されると、人工血管と連結された動脈と静脈は連結部位において新内膜過増殖が発生してこれらの連結部位に浮腫が発生したり血管が狭搾されて通路としての機能を果たせなくなる状態が発生する可能性があるため、狭搾と炎症の発生を低減可能な人工血管が必要となる。]
[0007] そして、人工血管を移植した患者が血液透析を施行する場合に、周辺組織と人工血管が強固に結合されていなければ血液透析を容易に行うことができないが、そうでなければ、血液透析後に人工血管から出血が発生する余地がある。このため、移植した人工血管の周りにある程度の筋肉繊維芽細胞が増殖して人工血管が周辺組織に固定されなければならない。]
[0008] ところが、抗癌剤として用いられるパクリタキセルをコーティングした人工血管は薬物をコーティングしていない人工血管に比べて狭搾と炎症の発生が顕著に低減する結果が現れるが、筋肉繊維芽細胞の増殖を抑制するという不都合がある。]
先行技術

[0009] 大韓民国特許登録公報第１０−０５９６２１８号]
発明が解決しようとする課題

[0010] 本発明は上述した問題点を解決するためになされたものであり、その目的は、人工血管と動静脈との吻合部位の狭搾の発生を抑制し、周辺組織の炎症発生を減らしながらも筋肉繊維芽細胞が増殖可能な人工血管に薬物をコーティングする方法と薬物がコーティングされた人工血管を提供するところにある。]
課題を解決するための手段

[0011] 上記の目的を達成するために、本発明の一態様として、バイオアクティブ物質のコーティング方法は、ルーメンを有する構造物の内面と外面のうち少なくとも一方にバイオアクティブ物質を相異なる濃度にてコーティングするために前記構造物の内側に混合溶媒に前記バイオアクティブ物質が溶解されたコーティング溶液が流れる過程を含み、前記混合溶媒は相異なる特性を有する２以上の溶媒が混合されることを特徴とする。
前記構造物は人体の循環通路と両端が連結されることを特徴とする。
前記人体の循環通路は血管であり、前記構造物の両端が連結される血管はそれぞれ動脈および静脈であって、血液透析患者の血管接近経路として用いられることを特徴とする。
前記混合溶媒に混入される相異なる特性を有する２以上の溶媒のうちどちらか一方は極性溶媒であり、他方は無極性溶媒であることを特徴とする。
このとき、前記極性溶媒は水であり、前記無極性溶媒はアセトンであることを特徴とする。
そして、前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物であることを特徴とする。
前記バイオアクティブ物質はパクリタキセルであることを特徴とする。
前記構造物は微細気孔を有するｅ−ＰＴＦＥの薄膜フィルムであることを特徴とする。
一方、このような目的を達成するために、本発明の一態様として、チューブは、ルーメンを有する構造物の内面と外面のうち少なくとも一方にバイオアクティブ物質が相異なる濃度にてコーティングされ、前記構造物は人体の循環通路と両端が連結されることを特徴とする。
前記人体の循環通路は血管であり、前記構造物の両端が連結される血管はそれぞれ動脈および静脈であって、血管透析患者の血管接近経路として用いられることを特徴とする。
前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物であることを特徴とする。
前記バイオアクティブ物質はパクリタキセルであることを特徴とする。
前記構造物は微細気孔を有するｅ−ＰＴＦＥの薄膜フィルムであることを特徴とする。]
発明の効果

[0012] 本発明によれば、人工血管として用いられる動静脈連結用チューブの血液と接触する内側にのみ薬物をコーティングして血管狭搾、炎症の発生、血栓現象および新生血管の生成などを減らし、血液と接触しない外側には薬物をコーティングしないことから筋肉繊維芽細胞の増殖が抑制されない結果、周辺組織との接着性が良好になるという効果がある。]
図面の簡単な説明

[0013] 動静脈連結用チューブが血液透析を受ける患者の動脈と静脈を連結する様子を示す図である。
本発明による方法により動静脈連結用チューブの内側に薬物をコーティングした状態の動静脈連結用チューブの断面図である。]
実施例

[0014] 本発明の好適な実施形態について添付図面に基づいて詳細に説明するが、既に周知の技術的部分については説明の簡潔さのために省略または圧縮する。]
[0015] 本発明はバイオアクティブ物質を、ルーメンを有する構造物にコーティングする方法に関するものであるが、本発明の説明のために、一実施形態として、ルーメンを有する構造物が血液透析患者の動脈および静脈と連結されて血管接近経路として用いられる例について説明する。ルーメンは血管などの管状機関内の管腔、または、尿道管などの内腔を指し示す用語であり、本発明の一実施形態においてはルーメンを有する構造物をチューブと通称して説明する。]
[0016] 上述したルーメンを有する構造物がチューブを血液透析患者の動静脈連結用に使用すれば、図１に示すように、動脈と静脈を連結するときに使用することができるが、このとき、チューブの周りには血管の狭搾や炎症が発生するおそれがある。このため、チューブの周りにおける血管狭搾や炎症の発生を減らしながらも、チューブが動脈および静脈に上手く固定されるためにチューブの周りに筋肉繊維芽細胞を増殖させるためには動静脈連結用チューブの内側壁面にのみバイオアクティブ物質である薬物をコーティングする必要がある。] 図１
[0017] 薬物は血管の新内膜過増殖や血栓症を抑制する。すなわち、動静脈連結用チューブの内側は血液と直接的に接触する箇所であるため、動静脈連結用チューブの内側には薬物をコーティングし、外側には筋肉繊維芽細胞が上手く増殖されるように薬物をコーティングしない。]
[0018] 薬物を動静脈連結用チューブの内壁にのみコーティングするためには適当な極性を有する溶媒に薬物を溶かした後に動静脈連結用チューブに貫流させればよいが、このとき、動静脈連結用チューブはｅ−ＰＴＦＥ（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）からなっているため、アセトンなどの無極性溶媒は上手く浸透するが、水などの極性溶媒は上手く浸透できない。]
[0019] このため、薬物を沈殿なしで均一に溶解させるためにはアセトンなどの無極性溶媒に溶かす必要があり、動静脈連結用チューブの外に薬物溶解の溶媒を流出させないためには極性溶媒を用いて極性を高めなければならない。このため、極性溶媒と無極性溶媒を所定の割合にて混合して適当な極性を有する混合溶媒に薬物を溶かす方式によりコーティング溶液を製造する必要がある。すなわち、薬物が溶かされているコーティング溶液が動静脈連結用チューブの内部に流れると、コーティング溶液が動静脈連結用チューブの内側に染み込みながら薬物が動静脈連結用チューブの内側にコーティングされる。]
[0020] 無極性溶媒として用いられる溶媒は、アセトンの他にも、薬物の溶解度に応じてジエチルエーテル、エチルアセテート、ジクロロメタン、ｎ−ヘキサン、クロロホルムが使用可能である。本発明の一実施形態において説明されたアセトンは揮発性に優れているため薬物が溶かされているコーティング溶液が動静脈連結用チューブの内側に染み込んだときに容易に揮発されて薬物だけが動静脈連結用チューブの内側にコーティングされることがある。すなわち、無極性溶媒として用いられる溶媒はアセトンのように揮発性に優れている無極性溶媒であれば好ましく、薬物への溶解性に優れていればよい。]
[0021] 動静脈連結用チューブはｅ−ＰＴＦＥから製造されることが好ましく、ｅ−ＰＴＦＥは伸縮性のある繊維素材であるため動静脈連結用チューブにコーティング溶液が貫流されるとき、コーティング溶液の無極性溶媒の割合が高ければ動静脈連結用チューブにコーティング溶液が上手く染み込むが、無極性溶媒の割合が高過ぎると動静脈連結用チューブの微細な気孔を介してコーティング溶液が流出するおそれがある。このため、コーティング溶液を製造するときに極性を上手く調節しなければならない。]
[0022] すなわち、極性溶媒としては水を用い、無極性溶媒としてはアセトンを用いることが好ましく、薬物は抗癌剤として用いられるパクリタキセルを用いて混合溶媒を製造して混合溶媒を動静脈連結用チューブに貫流させるが、アセトンと水との割合を９：１、８：２または７：３の割合にすることが好ましい。このようにアセトンと水との割合を調節することは、水の割合が低すぎると、コーティング溶液の極性が無極性に近くなると動静脈連結用チューブの内壁の深い箇所までコーティング溶液が浸透するおそれがあるために薬物が一層多量コーティングされることがあり、水の割合が高くてコーティング溶液の極性が高くなるとコーティング溶液は動静脈連結用チューブの浅い箇所までしか溶媒が浸透できないためコーティングされる薬物の量が大幅に減る。]
[0023] 薬物として使用可能なものは、パクリタキセルの他にも、ラパマイシン、タクロリムス、シクロスポリンＡなどが挙げられるが、薬物は血管の狭搾や炎症の発生を抑制可能な薬物であればよい。]
[0024] そして、ｅ−ＰＴＦＥは、上述したように、繊維素材からなるため内部に流れるコーティング溶液の圧力により膨張されることがあり、コーティング溶液の圧力が高過ぎると動静脈連結用チューブの微細な気孔にコーティング溶液が流出するおそれがあるため動静脈連結用チューブに流れるコーティング溶液の圧力を上手く調節する必要がある。このとき、コーティング溶液を動静脈連結用チューブに貫流させるときには連動パンプを用いることが好ましいが、連動パンプを用いてコーティング溶液を適当な圧力にて動静脈連結用チューブに貫流させる。すなわち、連動パンプを用いて動静脈連結用チューブにコーティング溶液を貫流させるとき、コーティング溶液の流速と時間を調節することができる。]
[0025] 連動パンプを用いて、コーティング溶液が動静脈連結用チューブの内部を流れる速度と動静脈連結用チューブの内部にコーティング溶液が流れる時間を調節することにより、コーティング溶液の薬物が動静脈連結用チューブの内側にコーティングされる濃度を調節することができる。もちろん、コーティング溶液の速度が低いほど、そしてコーティング溶液が流れる時間が長いほどコーティング溶液の薬物が動静脈連結用チューブの内側にコーティングされる濃度が高くなる。]
[0026] 上述したように、連動パンプを用いて動静脈連結用チューブの内側に薬物が溶かされているコーティング溶液を貫流させることにより、図２に示すように、動静脈連結用チューブの内側から外側に向かって徐々に染み込んでいくため内側において多量の薬物がコーティングされ、外側に進むにつれてコーティングされる度合いが弱くなる。このため、チューブの内側には薬物がコーティングされながら外側には薬物がほとんどコーティングされないため、動静脈の吻合部位の狭搾や周辺組織の炎症の発生を減らしながらも、筋肉繊維芽細胞の増殖が抑制されない。このため、身体に移植されても筋肉繊維芽細胞の増殖が上手く起きて周辺組織と上手く固定されるというメリットがある。] 図２
[0027] そして、本発明において内側面に薬物がコーティングされたチューブについての説明を、血液透析患者の動静脈連結用に用いられるものとして説明したが、本発明の薬物がコーティングされたチューブは動脈や静脈と連結する人工血管として用いられることもできるが、リンパ管とも連結可能である。人体の循環通路である血管やリンパ管に連結して人工血管や人工リンパ管として使用することもできる。例えば、薬物がコーティングされたチューブを危急な四肢虚血などの疾病において使用することができ、血管接近経路として用いられる他にも、管状動脈回路移植術（ＣＡＢＧ：Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｂｙｐａｓｓ Ｇｒａｆｔ）のように代替血管としても使用可能である。]
[0028] 上述したように、本発明についての具体的な説明は添付図面に基づく実施形態によってなされたが、上述した実施形態は本発明の好適な例を挙げて説明したものに過ぎないため、本発明が上記の実施形態にのみ制限されるものであると理解されてはならず、本発明の権利範囲は後述する請求範囲およびその等価概念として理解されるべきである。]
[0029] 本発明は医療技術に関する分野に適用可能である。]
[0030] １０：動静脈連結用チューブ
１２：動脈
１４：静脈
１６：薬物層]

权利要求:

請求項1
ルーメンを有する構造物の内面と外面のうち少なくとも一方にバイオアクティブ物質を相異なる濃度にてコーティングするために前記構造物の内側に混合溶媒に前記バイオアクティブ物質が溶解されたコーティング溶液が流れる過程を含み、前記混合溶媒は相異なる特性を有する２以上の溶媒が混合されるものであることを特徴とするバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項2
前記構造物は、人体の循環通路と両端が連結されたものであることを特徴とする請求項１に記載のバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項3
前記人体の循環通路は血管であり、前記構造物の両端が連結される血管はそれぞれ動脈および静脈であって、血液透析患者の血管接近経路として用いられることを特徴とする請求項２に記載のバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項4
前記混合溶媒に混入される相異なる特性を有する２以上の溶媒のうちどちらか一方は極性溶媒であり、他方は無極性溶媒であることを特徴とする請求項１に記載のバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項5
前記極性溶媒は水であり、前記無極性溶媒はアセトンであることを特徴とする請求項４に記載のバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項6
前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物であることを特徴とする請求項１に記載のバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項7
前記バイオアクティブ物質はパクリタキセルであることを特徴とする請求項１に記載のバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項8
前記構造物は、微細気孔を有する伸展ポリテトラフルオロエチレン（ｅ−ＰＴＦＥ）の薄膜フィルムであることを特徴とする請求項１に記載のバイオアクティブ物質のコーティング方法。
請求項9
ルーメンを有する構造物の内面と外面のうち少なくとも一方にバイオアクティブ物質が相異なる濃度にてコーティングされ、前記構造物は人体の循環通路と両端が連結されるものであることを特徴とするチューブ。
請求項10
前記人体の循環通路は血管であり、前記構造物の両端が連結される血管はそれぞれ動脈および静脈であって、血管透析患者の血管接近経路として用いられることを特徴とする請求項９に記載のチューブ。
請求項11
前記バイオアクティブ物質は新内膜過増殖を抑制する薬物であることを特徴とする請求項９に記載のチューブ。
請求項12
前記バイオアクティブ物質はパクリタキセルであることを特徴とする請求項９に記載のチューブ。
請求項13
前記構造物は微細気孔を有する伸展ポリテトラフルオロエチレン（ｅ−ＰＴＦＥ）の薄膜フィルムであることを特徴とする請求項９に記載のチューブ。